El fuerte de San Lorenzo es una de las más antiguas fortalezas españolas en América. Está localizado próximo a lo que fue el viejo asiento del pueblo de Chagres, en la desembocadura del río del mismo nombre, y fue a través de este río que el pirata Henry Morgan llegó a la ciudad de Panamá "La Vieja" para saquearla.
Como hemos visto, los ataques de Francis Drake en las costas del Reino de Tierra Firme en 1572, especialmente los ataques contra Nombre de Dios y el Camino Real, que era el camino por donde transitaban los tesoros que venían del Perú, obligaron a construir un sistema de defensa en los puertos del Atlántico. Así se decidió construir el Fuerte de San Lorenzo para proteger la entrada de la vía fluvial que penetraba cerca de la antigua ciudad de Panamá.
La obra se inició en 1598 por orden del Rey Felipe II y se terminó en 1601. Los planos de la maciza fortaleza fueron hechos por el ingeniero italiano Juan Bautista Antonelli. El castillo de San Lorenzo se erigió en la cima de un alto arrecife, en posición que domina completamente la entrada del río Chagres.
La estructura original era la de una fortaleza avanzada, rodeada de empalizadas llenas de tierra que servían de muros. Su valor defensivo radicaba en el sitio que domina una amplia extensión del mar, lo que facilitaba la defensa de la desembocadura del río. Por ello se le consideró como centinela del gran triangulo estratégico del Istmo.
En 1670 fue atacado y tomando por Joseph Bradley, siguiendo instrucciones de Enrique Morgan, quien había previsto la destrucción del fuerte como primera medida para asaltar la Vieja Ciudad de Panamá siguiendo la vía del río Chagres. El hecho de que el pirata Bradley no atacara por mar, sino que desembocara con sus 400 hombres en un pequeño puerto cercano al castillo y acometiera por tierra, revela que los cálculos del ingeniero Antonelli eran acertados al considerar el alto arrecife como un lugar casi inexpugnable.
En el patio hay una cisterna o pozo de considerable diámetro, que servía para el suministro de agua. En la parte más avanzada hacia el mar, existe una escalera de caracol, hecha de piedra, que conduce a un nivel inferior bajo la tierra. Esta escalera sirvió como posible comunicación hasta el barranco, a manera de una avanzada subterránea desde donde se observaba al enemigo o se cumplían funciones relacionadas con la defensa. Este elemento defensivo, así como las estratégicas galerías subterráneas a manera de misteriosos laberintos, cruzaban el castillo en varias direcciones.
En las ruinas del edificio situado en la meseta inferior, se observa el empleo de piedra en las bases y hasta cierta altura de las paredes; hacia arriba se utilizó ladrillo. Se advierten también arcos de medio punto, así como vanos adintelados hechos de ladrillos. Las garitas son igualmente de este material.
San Lorenzo del Chagres no sólo sirvió de fortaleza, sino que después de su reconstrucción cumplió también funciones de prisión del Estado. En sus galerías subterráneas, que evocan todavía mazmorras coloniales, estuvo recluido Pedro de Guzmán y Dávalos, Marqués de la Mina y Gobernador del Reino de Tierra Firme, quien junto con su esposa vivió en los oscuros calabozos de la fortaleza. En los fosos de esta prisión también fue confinado el peruano Francisco Antonio de Zela, prócer de la emancipación americana.
A comienzos del presente siglo, aún era visible parte del equipo y accesorios del fuerte. En una visita realizada en 1908, el historiador Juan Bautista Sosa encontró restos de las cureñas de cañones, culebrinas y morteros, utensilios domésticos, cadenas y grilletas. Aún hoy se pueden ver los pesados cañones que lo defendían.
El área alberga el 
Los atractivos turísticos del Parque Nacional incluyen al Castillo de San Lorenzo, el Camino de Achiote y los senderos para la observación de aves, el canal francés, el Río Chagres visto desde kayak o lancha y las baterías de defensa costera del Canal, construidas en la Primera Guerra Mundial, además de las esclusas y la represa de Gatún, paisajes escénicos de cativales y manglaress en el camino entre Gatún y Sherman, flora y fauna incluyendo monos aulladores, gato solo, tucanes, heliconias, en el camino entre Sherman y el Castillo de San Lorenzo.
Al oeste y al sur del Área Protegida existen varias comunidades rurales, en la ribera del Lago Gatún y en el camino hacia la Costa Abajo de Colón, quienes suman unas cuatro mil personas dedicadas principalmente al cultivo de café, la ganadería y la agricultura de subsistencia.